Клубна Кариера
Кариерата му започва в НК Марсония през 2004 година. Там играе само 1 сезон. През 2005 е привлечен от НК Загреб. Първият сезон на Марио в НК Загреб не е толкова успешен – той вкарва едва 3 гола в 23 мача. През следващият отбелязва 11 попадения в 23 мача. През 2007 е купен от Динамо (Загреб) за заместник на Едуардо да Силва. Цената на трансфера е 1,3 млн евро. През 2007/08 вкарва 12 гола и записва 11 асистенции за 29 мача, но си изкарва и 8 жълти картона. През 2008/09 става голмайстор на шампионата на Хърватия. Избран е и за най-добър играч в първенството. След края на сезона Вердер Бремен предлагат 12 млн евро за голаджията. Ръководството на Динамо обаче отказва. Те слагат цена на Марио от 15 млн евро. На 20 септември 2009 срещу Риека, Манджукич извежда своят тим с капитанската лента. Той казва, че това било неговата детска мечта. На 14 юли 2010 преминава в немският Волфсбург. Марио влиза предимно като резерва и до 20 тия си мач има само един гол. Все пак хърватинът успява да отбележи още 7 попадения до края на сезона и е избран за играч номер 1 на 33тия кръг. На 11 септември 2011 вкарва 2 гола на Шалке 04. В първият полузезон на 2011/12 вкарва общо 7 попадения, като става един от голмайсторите на отбора през сезона. Участва на Евро 2012, като в първият мач с Ирландия вкарва 2 гола. На 27 юни 2012 г. преминава в германския гранд Байерн Мюнхен. На 12 август 2012 г. още в шестата минута, Манджукич отбелязва своя първи официален гол за „Баварците” срещу отбора на Борусия Дортмунд и така помага на своя отбор да спечели Суперкупата на Германия. Дебютира в първенството в мач срещу Гройтер Фюрт и вкарва попадение за победата с 3-0. Марио се превръща в основен голмайстор на тима, но в груповата фаза на Шампионската лига не успява да отбележи нито веднъж. Първият си гол в Европа за „баварците” вкарва на 19 февруари 2013 срещу Арсенал. На финалът на Шампионската лига Манджукич вкарва първият гол за Байерн, които побеждават с 2-1 Борусия Дортмунд.

На 10 юли 2014 г., Марио преминава в испанския Атлетико Мадрид за сумата от 22 млн. евро и подписва 4 годишен договор с клуба.

Клубни
Шампион на Хърватия – 2007/08, 2008/09, 2009/10
Купа на Хърватия – 2007/08, 2008/09
Суперкупа на Европа – 2013
Суперкупа на Германия – 2012
Шампион на Германия – 2012/13, 2013/2014
Шампионска лига – 2012/13
Купа на Германия – 2012/2013, 2013/2014
Световно клубно първенство – 2013
Индивидуални
Голмайстор на хърватското първенство – 2008/09 (16 гола)
Най-добър играч на хърватското първенство – 2008/09
Голмайстор на Евро 2012 – 3 гола
Футболист на годината в Хърватия – 2012

22 юни 2015
Марио Манджукич вече е в Торино за медицински прегледи

Нападателят на Атлетико Мадрид и на хърватския национален отбор по футбол Марио Манджукич е на крачка от преминаване в Ювентус, съобщи Скай. 29-годишният хърватин вече е в Торино за медицински преглед.

Двете страни вече са съгласували условията по трансфера и той ще бъде официално оформен в най-близко време. Сумата на трансфера ще бъде 15 милиона евро.

През миналия сезон Марио Манджукич изигра 43 мача с фланелката на Атлетико Мадрид във всички турнири, в които отбеляза 20 гола и направи 5 резултатни подавания.